康复之声
第四章 发病机理
第四章 发病机理
第一节 保护关节免受应力作用的机制
一、被动性保护作用：软骨下骨
二、主动性保护作用：肌肉
第二节 骨关节炎发病中的软骨丧失
尽管骨关节炎最主要的病理变化位于关节软骨，但不能简单地把骨关节炎看成仅仅是一种关节软骨疾病。正如充血性心力衰竭可能是由于原发性心肌、心包或者心内膜病变而导致的一样，该病也不是单一组织的功能衰竭，而是一个器官，即一个运动的关节的功能衰竭。 OA的原发异常可以在关节软骨、滑膜、软骨下骨、韧带或关节周围的神经肌肉组织。然而，关节软骨损害确是骨关节炎最明显的变化，因此了解正常关节中关节软骨的生理作用非常必要。正常关节软骨（彩图3，见第二章）具有两方面的基本作用（表4.1）：
第一、 关节软骨提供了一个极其光滑的承重面，使得在关节内对合的两个关节面之间近乎无摩擦的滑动。
第二、 关节软骨分散和传导负荷，防止关节内的应力过度集中（图 4.1）。
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在关节承受负荷时，关节软骨发生形变，特别是关节内的软骨下骨发生形变（左图）。这种形变使得关节能够达到最大限度的关节面的接触，因此降低了每单位面积上的应力。如果这种形变不能发生，应力将集中在局部（右图），导致局部关节软骨面的破裂。
图 4.1 关节软骨分散和传导负荷的机制
所以，要发展成为骨关节炎，需具备以下的两个条件之一（表 4.2）：
第一、 尽管关节软骨和软骨下骨组织的机械性能正常，但关节的过度负荷将导致这些组织的病理改变。
第二、 即使关节的负荷适当，但是组成关节的组织如骨、韧带、关节周围肌肉等组织的性能下降，也将导致这些组织的骨关节炎的病理改变。
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正常负荷＋关节周围组织性能低下 （如骨、韧带、关节周围肌肉）
OA
过量负荷＋关节周围组织性能正常 |
表 4.2 骨关节炎的发病机理
尽管关节软骨对关节的反复滑动的耐磨性很强，但反复的冲击负荷将导致关节的退变。有些特殊的关节部位，由于职业或非职业的因素，关节承受过多的冲击负荷，则导致这些部位的骨关节炎发生率明显升高。早期进行性骨关节炎的关节退变，一般出现在关节内负荷最大的部位。临床研究发现，很大一部分髋关节特发性骨关节炎患者中，有轻微的髋关节的发育缺陷，如髋关节发育不良，也可存在既往的髋关节外伤，如股骨头骨骺滑脱、髋关节脱位、纵向的髋关节外伤等，这些因素使关节的局部负荷增加。
即使关节内的应力正常，但由于关节软骨或软骨下骨的顺应力（柔变性）性能下降，则也会导致骨关节炎。举例来说，在褐黄病患者，由于尿黑酸聚合物的增加导致软骨硬化；在骨硬化病患者，出现软骨下骨小梁而不是关节软骨的硬化。这两种情况，均是由常见的全身性原因导致的严重骨关节炎 ［ 1］ 。家族性软骨发育不良的患者是由于编码Ⅱ型胶原基因的 cDNA突变 ［2］ （图2.3），也可导致骨关节炎的发生，这提示软骨基质代谢的缺陷在骨关节炎发病中的重要作用。
第一节 保护关节免受应力作用的机制
保护关节软骨免受应力的机制主要来自于维持关节稳定和运动的肌肉收缩力。正常行走时，通过膝关节传导的负荷为体重的 3倍～4倍，而膝关节充分屈曲时，髌股关节面承受了体重9倍～10倍的负荷。所以，对于人体来说，必须有一合适的机制来保护关节，并能使关节承受正常的生理负荷。在正常生理负荷下，关节软骨发挥了极为重要的应力吸收和传导作用，使得关节免受损害。虽然就关节软骨的体积性能比来看，其拥有非常优异的撞击吸收能力，但是由于在大多数部位，关节软骨的厚度仅为1mm～2mm。因此，对关节来说，这样薄薄一层的关节软骨面组织结构难以独自承担所有关节应力的吸收。因而，在关节的保护、应力负荷吸收机制方面，需要软骨下骨和关节周围肌肉组织的参与。
一、被动性保护作用：软骨下骨
正常情况下，在非负重状态，关节的对合面并非完全吻合。在负重时，关节发生“形变” ［ 3］ ，最大限度地增加关节软骨的接触面积，相应减少单位面积所承受应力。加压流体静力使关节软骨发生形变并使关节面无摩擦地滑动。然而，当负荷进一步增加时，单纯软骨形变不足以完全吸收应力负荷。此时，需要软骨下骨发生形变。实际上，在高负荷下，在减低应力方面，软骨下骨的形变较软骨形变更为重要（图 4.2）。
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软骨下的网状骨质以纵向的柱状交连，将负荷向下传递到骨干。由于这种骨质具有柔变性，所以能够吸收能量，保护其上面覆盖的关节软骨，以接受关节负荷时的应力。
图 4.2 软骨下网状骨在OA中的发病机理
高弹性网状软骨下骨比软骨硬 10倍，但较皮质骨要软得多，也是一个重要的负荷吸收组织结构。这些网状骨如一个柔韧的吸收能量的骨床，保护了上面覆盖的关节软骨 ［3］ （图4.2）。然而，如果负荷过度，软骨下骨小梁也会发生骨折。这些微骨折可通过骨痂形成而愈合、塑形。但是，由于这种塑形的骨小梁较正常骨小梁硬，这些软骨下骨的微骨折数量的明显增加则会损坏关节的正常功能 ［6］ 。在这种情况下，受负荷后，关节软骨及软骨下骨不能发生正常的形变，不能通过增加关节的接触面以减小负荷，应力在关节软骨面接触的部位集中，使得关节软骨受到损害。
在骨关节炎中，软骨下骨不仅对关节软骨起到机械性的保护作用，而且还起到代谢性的保护作用。例如，最近研究发现，骨关节炎患者的成骨细胞原代培养时的基质与无关节炎的成骨细胞原代培养时的基质相比较，前者显著影响正常软骨细胞的糖胺聚糖的释放 ［ 4］ 。进一步来讲，对来自人的骨关节炎软骨下骨的成骨细胞原代培养液的分析研究显示，纤溶酶原激活因子（尿激酶） /纤溶酶系统的活性提高，胰岛素样生长因子-1的水平也上升 ［5］ ，这解释了上面的可能作用机制。
骨关节炎患者矿物质密度较同样年龄段和性别的正常人高得多 ［ 6～7］ 。在发生骨关节炎的关节，骨质的形成和吸收均增快，导致骨质硬度下降。然而，软骨下骨小梁的增加、骨小梁分散度下降 ［ 7］ 和软骨下骨板的增厚，进一步导致 OA患者关节内骨的总的骨质硬度增加 ［8］ 。
在 OA患者，软骨下骨的变化是先于还是后于其上面的关节软骨变化，目前尚不清楚。然而，即使软骨下骨的变化不引起软骨的损害，但是在OA患者，在软骨破坏的进程中，软骨下骨的变化也起着十分重要的作用。在兔OA骨关节炎模型的研究中发现，软骨下骨损害变化先于关节软骨。在这一模型中，以能导致软骨下骨骨折的负荷作用于髌股关节 ［9］ ，直到受伤后的12个月才发现关节软骨的硬度明显下降，而软骨下骨板在受伤后6个月即呈现明显的进行性增厚。在动物的OA模型中发现，软骨下骨板的增厚并不是初期的表现，而是伴随着出现关节软骨的进行性破坏同时出现 ［10、11］ 。对狗作前交叉韧带切除，诱导膝关节OA出现，制作狗的膝关节OA模型。以抗骨质吸收药物双磷酸盐治疗，则降低了软骨下骨的转变，但是不影响上面覆盖的关节软骨的生化、代谢或者形态的改变 ［12］ 。进一步来说，尽管这些药物通过与骨吸收的协同作用抑制软骨下骨变化，但是它对骨赘的形成没有影响。因为骨的形成不与骨吸收的过程协同，而是发生在软骨内的骨化。
目前认为，软骨下骨硬化是骨关节炎的病因，而不是骨关节炎的后果。正常情况下，软骨基质内的合成和分解代谢酶活性相当，软骨基质的合成和分解保持动态平衡。患骨关节炎时，基质降解酶合成增加，动态平衡被破坏，基质降解速度超过基质合成速度，结果导致基质胶原和蛋白多糖丢失。
开始时，作为对基质胶原和蛋白多糖丢失的一种反应，软骨细胞增生与合成增加并产生了大量的蛋白多糖和胶原分子，以修复基质胶原和蛋白多糖丢失引起的软骨破坏。但随着病情的进展，软骨细胞增生与合成的速度，远远比不上软骨细胞进行性降解的速度，最终导致骨关节炎。
二、主动性保护作用：肌肉
主动性的撞击吸收机制涉及肌肉的收缩和不作功状态下的关节运动。当肌肉收缩后，则能活动关节。同时，肌肉在发挥作用时，如同一个巨大的橡皮筋，当关节运动时，一个轻微的肌肉伸展转化为关节的一个较大伸展，肌肉在此过程中吸收了巨大的能量。在行走时产生的大多数肌肉的活动不是用来推进躯体，而是吸收能量以减慢躯体行进的速度。
当我们从高处或者凳子上滑落时，通常先脚尖着地，脚跟随后着地，接着原先屈曲的膝关节和髋关节开始伸直。在这一很平滑的动作中，我们的肌肉发挥反方向的作用，通过它们吸收能量。当踝关节背屈时，伸直腓肠肌－比目鱼肌，当膝关节伸直时，伸直股四头肌，当髋关节伸直时，伸直 腘 绳肌。通过这一机制所吸收的能量是非常巨大的 ［ 13］ 。事实上，正常行走时产生的能量非常巨大，足以撕裂膝关节的所有韧带，但在正常的关节活动中并末发生关节韧带的撕裂，说明了关节周围肌肉的主动性的能量吸收机制的重要性。
在无准备情况下，即使是轻微的负荷，对关节造成的损害大大超过了可预期防备的最大负荷。例如，当我们在下楼梯时突然踩空，从楼梯上滑落几个台阶，由于我们的肌肉没有预期或者顺应这种情况下的负荷，关节就会产生一个突然的剧烈的摇摆，从而导致关节的损伤，甚至关节的骨折。
通过神经肌肉结构反射，处理一个撞击负荷所需时间大约为 75毫秒。然而，在坠落时间很短的情况下，例如，从仅仅约20cm高处跌倒、滑落等，神经肌肉结构组织来不及作出反射性的保护性动作。在这种情况下，负荷直接传导到关节软骨和软骨下骨。相反，从一个很高的高度坠落，则有足够的时间来启动相应的神经肌肉反射弧，通过关节周围肌肉的伸展和关节运动，吸收巨大的撞击能量，这样，关节软骨就受到了保护 ［14］ 。所以，肌肉萎缩（可以与OA伴发）和反射弧时间的延长（由于年老或者其它因素，如周围神经病变），则将降低这种撞击能量的吸收效应。
在正常步态情况下没有力的传导，而当股神经被阻滞后，正常的负荷节律增加了 2倍以上（到大约150Kg体重/秒） ［15］ 。这提示在跟骨撞击前不能减速下肢，则可以导致瞬时的力的传导。在正常的个体情况下，小的肌肉运动的不协调，则导致不能减速下肢，可以在跟骨着地时产生突然的撞击负荷，高达65Kg体重/秒。神经肌肉控制的微小不协调，这是OA的一个危险因素，但仍需要进一步的研究证实 ［15］ 。
关节周围肌肉的收缩、伸展启动了关节的运动，但肌肉感觉功能，以及产生于肌肉并传导到中枢神经系统的本体感觉，在 OA的形成中亦非常重要 ［16］ 。研究数据显示，由于肌肉的废用性萎缩，或关节内的病变导致肌肉收缩的反射性抑制，引起关节周围的肌肉力量减弱，导致了关节的退变（图4.3）。在第二章的骨关节炎的流行病学中，我们讨论了股四头肌的肌力减弱可以是人膝关节OA的一个危险因素的最新研究证据。
关节损伤
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肌肉无力 反射抑制 关节制动
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肌肉废用
图 4.3 关节周围肌肉在OA发病中的作用
Sharma ［17］ 已回顾研究了在膝关节OA病人中存在本体感觉缺陷的证据。当本体感觉受损害后，可以导致关节内的损害。研究发现，在单侧膝关节OA的病人中，本体感觉缺陷呈双侧性。这提示潜在性的神经缺陷在原发性OA的可能性 ［17］ 。进一步研究发现，对犬的前十字韧带切除后，作同侧肢体的感觉传入阻滞，则加快了犬的膝关节的损害 ［18］ 。
第二节 骨关节炎的软骨丧失
关节软骨丧失是骨关节炎的关键病变。随着蛋白聚糖含量的下降，关节软骨逐渐缓慢降解。由于骨关节炎患者的蛋白聚糖、胶原、透明质酸合成速率均增加，使得组织的分解代谢活性特别高。尽管关节软骨的磨损是软骨丢失的重要因素，但是通常认为，蛋白溶解酶（组织蛋白酶）和中性金属蛋白酶（如基质溶解酶、胶原酶、明胶酶等）在 OA关节软骨丢失中是最重要的原因。
关节软骨中胶原酶浓度随着疾病的严重性而增加，并认为其导致了基质中胶原的破坏。尽管透明质酸的合成增加 ［ 19］ ，但是关节软骨内的透明质酸的含量却下降 ［ 20］ ，这预示着骨质中的蛋白聚糖的降解加快。在特异性的透明质酸酶从关节软骨中分离出来之前，几种溶酶体酶已裂解了透明质酸和 6－硫酸软骨素。
关节软骨的缓慢进行性丢失伴随着胶原的丢失 ［ 21］ ，导致组织的抗压力和弹性的丧失，组织的水渗透性增加。关节软骨的水分含量增加，基质内的胶原纤维的排列和大小发生变化。生化的改变与软骨内的胶原网的缺陷是一致的，可能是由于这种将基质内的邻近胶原纤维粘合起来的“胶水”被破坏所致 ［ 22］ 。这种变化可能是在 OA中最早的基质变化，并且这种变化是不可逆的。这种聚集能力的下降可能是由于蛋白多糖单体中的透明质酸结合区域的改变、透明质酸数量的不足或者连接蛋白的不足。这种连接蛋白是一种稳定蛋白多糖和透明质酸之间相互作用的非胶原蛋白。不论是哪一种基础病因，由于蛋白聚糖不能较正常情况下被限制在胶原网内，这是被认为最重要的病因。
正常成人关节软骨细胞不再分裂，而在 OA软骨的软骨细胞则进行着活跃的细胞分裂。新的细胞代谢非常活跃，并且产生了增加的胶原、蛋白聚糖和透明质酸。然而，产生的是Ⅰ型或Ⅱ型胶原，新的产物并不聚集得很好，而且不能合适地稳定在细胞外基质，所以这种基质的生物力学性能较正常的软骨差。在关节软骨厚度丧失和蛋白聚糖被耗尽前，软骨细胞的显著生物合成（修复）活性可以导致蛋白多糖含量的增加，并且伴随软骨厚度的增加（图3.1和3.2） ［23］ 。这种现象的证据是明显存在的，例如在人类和动物模型的OA早期，均可以发现软骨的肥大性修复 ［24～25］ 。所以，从这方面来讲，单纯把OA称作为是退变性关节疾病是不确切的。司全明等 [26] 利用冲击伤造成兔膝关节内骨折后，观察软骨形态细胞合成功能的改变。结果表明，关节内骨折后，软骨损伤难以修复并呈进行性发展。
许多研究认为， IL－1启动了OA中关节软骨的破坏。IL-1是由单核细胞（包括滑膜内皮细胞）产生的细胞因子，并且也能由软骨细胞合成。IL-1能刺激潜在的胶原酶、基质溶解酶、明胶酶和组织纤溶酶原激活物的合成和分泌 ［27］ 。基质金属蛋白酶(MMPs)的活性被特异性的抑制因子（如基质金属蛋白酶组织抑制因子，TIMPs）和潜伏酶的活性所控制。丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶，如纤溶酶原激活剂/纤溶酶系统，以及组织蛋白酶B，它们均是激活剂 ［28］ 。其它的酶也可以来激活基质金属蛋白酶。例如，胶原酶－1，胶原酶－3和92KD的明胶酶，它们都可以被基质溶解酶－1激活，而且92KD的明胶酶还能被胶原酶－3激活。膜－金属蛋白酶位于软骨细胞表面，可以激活胶原酶－3和72KD的明胶酶 ［29］ 。
关节内注射 IL-1能使正常兔的关节软骨的蛋白聚糖很快丧失 ［30］ 。在体外，将来自年轻动物的正常软骨与IL－1孵育，可观察到同样的结果。然而，我们必须谨慎对待这些观察的结果，因为IL－1对蛋白聚糖从成年犬、猪或者人的关节软骨的释放几乎无作用。相反，幼年猪软骨的蛋白聚糖的合成却能被一定浓度的IL－1抑制。这种浓度甚至比需要在OA引起基质降解所需要的浓度还要低。OA软骨的蛋白聚糖的净合成比正常的关节软骨高的多。尽管有争论认为，IL－1的效应是局部性的，而不是弥漫性的，但是所有在OA关节的软骨细胞均表现出生化合成性能的增强。
最近基因治疗的结果提供了 IL-1在骨关节炎发病机理中的重要作用的非直接证据。将IL-1受体拮抗基因转染至切除前交叉韧带后诱导的OA犬的滑膜内衬细胞，与单纯转染LazZ基因作为对照的OA对比研究，前者关节软骨的退变的严重性减小 ［31］ 。
尽管尚不清楚中性金属蛋白酶、组织蛋白酶和纤溶酶（它能激活潜在形式的中性金属蛋白酶），它们的合成和释放是否由细胞因子，如 IL－1或者其它因素（如改变了的机械应力）来激活，但是它们均参与OA的关节软骨的损害的发病过程中。纤溶酶原，是纤溶酶的基质，可以由软骨细胞合成，或者通过滑液弥散进入软骨。基质金属蛋白酶的组织抑制因子和纤溶酶原激活抑制因子（PAI-1），这两者由软骨细胞合成，分别限制了中性金属蛋白酶和纤溶酶原激活剂的裂解活性。在OA关节软骨中，活性酶的水平似乎是不平衡的，可以是正常关节软骨的几倍之多，而基质金属蛋白酶组织抑制因子的水平仅稍高于正常 ［32］ 。
常见的生长因子，如胰岛素样生长因子（ IGF-1）、转化生长因子-β、碱性成纤维细胞生长因子，它们均启动修复过程，可以使得软骨损伤的修复愈合，或者至少稳定这种软骨损害。这些生长因子调控软骨细胞代谢的分解和合成途径。它们不仅增加了基质和蛋白聚糖的合成，也向下调控了软骨细胞的IL-1的受体的表达，降低了蛋白聚糖的分解。尽管胰岛素样生长因子的表达和合成在OA关节软骨中是增加的，但是在局部产生的IGF-结合蛋白是增加的 ［33］ ，显示出组织对胰岛素样生长因子的反应是下降的 ［34］ 。
就如在第五章中滑液分析中所讨论的， 2－焦磷酸钙（CPPD）结晶或者碱性的磷酸钙（羟磷灰石钙）结晶常存在于OA病人的滑液中 ［35］ 。磷灰石结晶与关节软骨退变的X线表现有很强的一致性，并且往往有严重的渗出，这种渗出与有些没有这样结晶的OA病人比较，前者的关节渗出更为严重的多 ［36、37］ 。
是否磷灰石结晶的出现是导致关节软骨的损害的一种因素，尚不明确。然而，磷灰石结晶已被认为能在体外诱导滑膜成纤维细胞和软骨细胞的有丝分裂和前列腺素的合成 ［ 38］ ，并且能够诱导基质金属蛋白酶的合成和分泌，引起组织的损害。磷灰石与 IL－1和肿瘤坏死因子－α在诱导人成纤维细胞分泌胶原酶的作用中一样 ［39］ ，并且磷灰石与IL－1和TNF－α在增加基质金属蛋白酶的产生中有协同作用，提示磷灰石可能在OA中的软骨损害发病机理中有一定作用。而磷灰石在其它伴有关节软骨损害的关节疾病和滑膜炎的病人，如类风湿性关节炎的病人关节滑液中并不存在，这提示磷灰石在OA的发病中有特别的重要作用，我们不应将其认为仅仅是一种表面的附带现象。
冰冻肩综合征代表着一种损害性 OA的形式，在滑膜上有一些炎症的表现，但是在滑液中有很少量的白细胞增多。在旋转袖退变和严重的盂肱OA病人中，在滑膜上有磷灰石结晶沉积。结晶从退变的肌腱上释放，就会触发滑膜上的单核细胞释放胶原酶，导致关节软骨的损害裂解，这又引起滑膜释放胶原酶的恶性循环。
在有些病例， 2－焦磷酸钙（CPPD）结晶沉积病可以导致快速进展性的关节损害，就如假关节性的Charcot关节病。最近，Concoff和Kalunian ［40］ 以及Ryan和Cheung等 ［41］ 回顾研究综述了磷灰石结晶和OA的关系。
不论在 OA中关节软骨损害存在何种发病机制，内环境稳定机制可以维持关节在一个合理的生理功能状态下多年。然而，修复的组织并不能在受到机械应力后，如正常的透明关节软骨一样发挥生理功能。最终，至少在有些病例，蛋白聚糖的合成速度下降，软骨细胞不再能够维持基质，在晚期，则发生OA，出现全层性的关节软骨厚度的丧失。
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